2021年第9期文章目次

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  • 1  个体化肿瘤特异TCR的筛选策略
    张超亭,陆哲明
    2021, 28(9):863-868. DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.001
    [摘要](163) [HTML](0) [PDF 792.85 K](283)
    摘要:
    基因修饰T细胞疗法在肿瘤治疗领域取得突破性进展,主要包括嵌合抗原受体基因修饰T(chimeric antigen receptor engineered T,CAR-T)细胞和T细胞受体基因修饰T(T-cell receptor modified T,TCR-T)细胞。虽然CAR-T细胞疗法在血液系统 肿瘤治疗领域呈现良好的临床治疗效果,但CAR-T细胞仅能识别肿瘤细胞膜抗原(占细胞全部抗原的比例约10%),而TCR-T细 胞可以识别人白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)提呈的细胞内抗原,因此TCR-T细胞可以识别更多种类的肿瘤抗原,进 而实现对CAR-T细胞的合理补充。由于TCR-T细胞需要同时识别细胞内抗原和对应的HLA,而不同患者的HLA分型和表达的 肿瘤抗原都可能存在巨大差异,因此有必要为每个/每类肿瘤患者定制个体化的TCR-T细胞,其中的关键为筛选特异识别肿瘤抗 原的TCR。当前主要有筛选靶向“已知”肿瘤抗原TCR和筛选靶向“未知”肿瘤抗原TCR的两种策略,但其各有适用性,应针对每 个患者制定适合的筛选方法,以制备多种肿瘤特异性TCR-T细胞,从而实现个体化TCR-T细胞的肿瘤治疗。
    2  结直肠癌肿瘤引流淋巴结T细胞的特征及其功能
    唐景玲,杨远,李晓云,杜航,王新俊,刘艳洁
    2021, 28(9):869-876. DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.002
    [摘要](144) [HTML](0) [PDF 9.57 M](255)
    摘要:
    目的:探讨结直肠癌(colorectal cancer,CRC)肿瘤引流淋巴结(tumor-draining lymph node,TDLN)中T细胞的免疫学 特性及其抗肿瘤作用。方法:收集2018年12月至2021年1月贵州医科大学附属医院收治的33例CRC患者的临床资料和淋巴 结标本。采用染料法示踪,配对采集CRC患者TDLN和非肿瘤引流淋巴结(non-TDLN,NTDLN)。用流式细胞术检测已制备成 单细胞悬液的TDLN和NTDLN中免疫细胞亚群和功能表型差异,酶联免疫斑点法比较 TDLN 和 NTDLN 中肿瘤反应性 T 细 胞比例,多色免疫荧光组织化学技术分析两种淋巴结中免疫细胞空间分布情况。体外扩增 TDLN-T 细胞,检测其 T 细 胞亚群和表型变化以及肿瘤免疫反应能力。结果:与NTDLN相比,TDLN中含有更高比例肿瘤反应性T细胞( P<0.05),调节 性T(Treg)细胞比例较高(P<0.01),但单核样髓源性抑制细胞比例较低(P<0.05),T细胞活化标志物ICOS、CD28和抑制标志物 PD-1、TIGIT比例均显著升高(P<0.05或P<0.01)。Treg细胞和滤泡性T细胞主要分布在淋巴结皮质区和生发中心。TDLN-T细 胞扩增后,以CD8+ T细胞为主(P<0.01),ICOS、CD28 表达升高(P<0.05或P<0.01),肿瘤反应性 T 细胞比例升高(P<0.01)。结论:CRC的TDLN中T细胞处于免疫激活状态,同时高表达免疫抑制标志物;体外培养可以增加TDLN-T细胞活化水平,并提 高抗肿瘤T细胞比例。
    3  刺芒柄花素通过COX-2/cyclin D1轴调控肝癌的发生和发展
    焦文鹏,焦文静,张金艳
    2021, 28(9):877-884. DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.003
    [摘要](119) [HTML](0) [PDF 3.62 M](247)
    摘要:
    目的:分析环氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表达与肝癌患者临床病理特征及预后的关系,探讨刺芒柄花素 (formononetin,FOR)在肝癌发生和发展中的作用及其机制。方法:收集2021年1~5月河北医科大学第四医院20例手术治疗肝 癌患者的癌和相应的癌旁组织、60例手术治疗肝癌患者的临床资料,以及人肝癌细胞系HepG2和Bel-7402。用qPCR法和免疫组 织化学染色法检测肝癌组织中COX-2的表达,分析其表达与患者临床病理特征和预后的关系。构建小鼠二乙基亚硝胺诱导 肝癌模型,验证FOR对肝癌发病的影响。用0.003、0.006 μmol/ml的FOR分别处理肝癌细胞HepG2和Bel-7402 48 h后,用CCK-8 法和流式细胞术检测FOR对肝癌细胞增殖和周期的影响,qPCR和WB法检测细胞中COX-2、CDK4、CDK6和cyclin D1表达的变 化。结果:肝癌组织中COX-2 mRNA表达水平显著高于癌旁组织(P<0.01),COX-2 蛋白表达阳性率为68.3%(41/60);COX-2 表达阳性与患者 TNM 分期晚、肿瘤大、生存期短有关(均P<0.05)。诱导小鼠肝癌模型中,FOR处理组小鼠肝癌的发生率显著 降低、肝癌组织中COX-2表达显著降低(均P<0.05)。FOR处理可显著抑制HepG2和Bel-7402细胞的增殖能力,增加G0/G1期细 胞比例、降低S和G2期细胞比例(均P<0.05),抑制细胞中COX-2和cyclin D1的表达(均P<0.01)。。结论:COX-2表达阳性肝癌患 者临床分期较晚且预后较差,FOR可通过抑制COX-2和cyclin D1表达来降低肝癌的发生和发展。
    4  miR-153-3p通过靶向FZD3调控胃癌SGC7901细胞的增殖、侵袭与迁移
    张曹,何亚琴,钱海权,叶晶晶
    2021, 28(9):885-892. DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.004
    [摘要](124) [HTML](0) [PDF 4.46 M](237)
    摘要:
    目的:探讨miR-153-3p对胃癌SGC7901细胞增殖、侵袭和迁移的作用及其机制。方法:收集2018年5月至2020年6 月宁夏医科大学总医院收治的60例胃癌患者的癌和配对癌旁组织标本,以及人胃癌细胞系NCI-N87、AGS、SNU-5、SGC7901和胃上 皮细胞 GES-1,qPCR 法检测 miR-153-3p 在胃癌组织与细胞中的表达水平。将 miR-153-3p mimic 及 mimic 对照序列转染至 SGC7901细胞,用CCK-8、克隆形成、流式细胞术、TUNEL、Transwell和划痕愈合实验分别检测上调miR-153-3p对SGC7901细胞 增殖、凋亡、侵袭和迁移的影响。构建裸鼠SGC7901细胞移植瘤模型,观察miR-153-3p对肿瘤生长的影响。通过生物信息学数 据库和双荧光素酶报告基因实验预测并验证miR-153-3p与FZD3靶向关系,WB法检测miR-153-3p对FZD3蛋白及Wnt/β-catenin 通路相关蛋白表达的影响。结果:miR-153-3p在胃癌组织和细胞中表达水平分别显著低于癌旁组织和GES-1细胞(均P<0.01),以SGC7901细胞中表达水平最低。上调 miR-153-3p 显著抑制 SGC7901 细胞的增殖、侵袭和迁移能力,并提高细胞凋亡率 (均P<0.01),同时上调细胞中E-cadherin表达而下调N-cadherin、MMP2和MMP9表达(均P<0.01)。在体内实验表明,静脉注射 miR-153-3p mimic显著降低移植瘤体积和瘤组织中Ki-67表达而上调P57表达(均P<0.01)。机制分析表明 ,miR-153-3p 靶向 结合FZD3基因的3′UTR区域,上调 miR-153-3p 会抑制FZD3表达并上调β-catenin、TCF-4和cyclin D1水平(均P<0.01)。结论: miR-153-3p靶向FZD3并通过Wnt/β-catenin信号通路调控胃癌SGC7901细胞的增殖、侵袭和迁移。
    5  circ_0001821靶向miR-203调控皮肤鳞状细胞癌A431细胞的增殖、凋 亡、迁移和侵袭
    肖传柳,林鸿昌,罗杨,崔丽霞
    2021, 28(9):893-899. DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.005
    [摘要](101) [HTML](0) [PDF 6.62 M](235)
    摘要:
    目的:探讨circ_0001821通过靶向miR-203调控皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma,CSCC)A431细胞 增殖、凋亡、迁移及侵袭的分子机制。方法:选取2018年2月至2019年8月海南医学院第二附属医院收治的39例CSCC患者的癌 及配对癌旁组织,以及人CSCC细胞系A431,用qPCR法检测CSCC癌和癌旁组织中circ_0001821的表达水平。利用脂质体转染技 术,分别将si-circ_0001821、si-NC、miR-203 mimic、miR-NC、si-circ_0001821与anti-miR-NC、si-circ_0001821与anti-miR-203转染至 A431细胞,用qPCR法检测转染细胞中circ_0001821和miR-203的表达水平,MTT法、流式细胞术和Transwell实验分别检测A431 细胞的增殖、凋亡、迁移及侵袭能力,WB法检测细胞中增殖、凋亡、迁移及侵袭相关蛋白的表达水平。通过Circinteractome数据库 预测circ_0001821与miR-203存在结合位点,双荧光素酶报告基因实验验证circ_0001821与miR-203的靶向关系。结果:CSCC组 织中circ_0001821的表达水平显著高于癌旁组织(P<0.01)。转染 si-circ_0001821 可显著降低细胞中circ_0001821的表达水平(P<0.01),降低细胞增殖、迁移和侵袭能力(均P<0.01),提高细胞凋亡率(P<0.01)。双荧光素酶报告基因实验证实,circ_0001821可 靶向结合miR-203。转染miR-203 mimic可显著降低A431细胞的增殖、迁移和侵袭能力(均P<0.01),提高细胞凋亡率(P<0.01)。共转染si-circ_0001821与anti-miR-203 可明显逆转下调circ_0001821 表达对 A431 细胞增殖、迁移、侵袭及凋亡的调控作用。结论: circ_0001821通过靶向miR-203调控CSCC细胞A431的增殖、迁移、侵袭能力及细胞凋亡。
    6  LINC01140 通过 miR-452-5p/Wnt/β -catenin 轴调控食管鳞状细胞癌 Eca109细胞的增殖与侵袭
    郭艳丽,尹情,韩俊淑,郭炜,沈素朋,梁佳,董稚明
    2021, 28(9):900-907. DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.006
    [摘要](93) [HTML](0) [PDF 2.84 M](204)
    摘要:
    目的:探讨长链非编码RNA(lncRNA)LINC01140在食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)组 织及细胞中的表达及其对Eca109细胞增殖与侵袭的影响及其分子机制。方法:选取2012年3月至2015年5月河北医科大学第 四医院收治的 133 例 ESCC 患者的临床资料和 GEPIA 数据库中收集的 182 例 ESCC 组织及 286 例食管正常黏膜组织的 LINC01140表达数据,以及 ESCC 细胞系 Kyse150、Eca109 和 TE13。用 qPCR 法检测癌组织和细胞中LINC01140的表达水平, 分析其表达水平与患者临床病理特征及预后的关系。分别将pcDNA3.1-LINC01140、阴性对照(pcDNA3.1-NC)或 miR-452-5p mimic及阴性对照(miR-NC)转染到Eca109细胞,MTS、Transwell实验分别检测细胞的增殖与侵袭能力。用双荧光报告基因实验 及 TOP/FOP 报告基因系统检测 LINC01140 与 miR-452-5p 的靶向结合作用及 LINC01140 对 Wnt/β-catenin 通路活化水平的影 响。结果:LINC01140在ESCC组织和细胞中表达均显著下调(均P<0.01),LINC01140 低表达与 ESCC 患者年龄、淋巴结 转移、TNM分期及OS密切相关(均P<0.05)。LINC01140过表达明显抑制 Eca109 细胞的增殖及侵袭能力(均P<0.01)。机制 研究表明,LINC01140可能通过竞争结合miR-452-5p影响Wnt/β-catenin信号通路的活化水平继而调控Eca109细胞的恶性生物学 行为。结论:LINC01140通过靶向miR-452-5p/Wnt/β-catenin轴促进ESCC细胞的增殖与侵袭能力,其有望成为ESCC患者靶向 治疗的潜在靶点及预后评估的标志物。
    7  lncRNA LINC01410通过miR-205-5p调控胶质瘤A172细胞的增殖、凋 亡和替莫唑胺敏感性
    王海波,刘欢,刘宽
    2021, 28(9):908-913. DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.007
    [摘要](78) [HTML](0) [PDF 1.92 M](137)
    摘要:
    目的:探讨长链非编码RNA(lncRNA)LINC01410对胶质瘤A172细胞增殖、凋亡和替莫唑胺(temozolomide, TMZ)敏 感性的影响及其机制。方法: 用qPCR法检测胶质瘤细胞系H4、SHG-44、A172和正常星形胶质细胞HA1800中LINC01410表达 水平。将LINC01410 shRNA、shRNA control和miR-205-5p 抑制剂(inhibitor)、inhibitor control转染至A172细胞,MTT法、流式细 胞术分别检测400 μmol/L TMZ处理后,转染细胞的增殖活性和凋亡水平,WB法检测细胞中Bax、Bcl-2、cyclin D1、p27的表达。 在线生物信息学软件LncBase分析LINC01410的靶基因,双荧光素酶报告基因实验验证LINC01410与miR-205-5p的靶向关系。 结果: LINC01410在3种胶质瘤细胞中的表达水平均显著高于正常星形胶质细胞HA1800(均P<0.01),以在A172细胞中的表达 水平最高(P<0.01)。转染LINC01410 shRNA和TMZ 处理后 ,A172 细胞的增殖能力下降、G1 期细胞比例和凋亡率均升高 (均 P<0.01),细胞中 Bax、p27 表达水平升高而 Bcl-2、cyclin D1 表达水平下降(均P<0.01)。双荧光素酶报告基因实验证实 LINC01410 靶向结合 miR-205-5p,下调 LINC01410 促进 miR-205-5p 表达。转染 miR-205-5p 抑制剂可逆转下调 LINC01410 和 TMZ处理对A172细胞增殖、周期和凋亡的影响。结论: 下调lncRNA LINC01410可抑制胶质瘤A172细胞增殖、阻滞细胞周期、 诱导细胞凋亡且提高对TMZ敏感性,其发生机制似与LINC01410对miR-205-5p的靶向作用有关。
    8  肝细胞癌患者预后相关增强子RNA和对应靶基因的筛选及其预后预测 意义
    白易,吴昊,张雅敏
    2021, 28(9):914-919. DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.008
    [摘要](70) [HTML](0) [PDF 3.63 M](129)
    摘要:
    目的:筛选与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)预后相关的增强子RNA(enhancer RNA,eRNA)及其对应的 靶基因,并探究其调控作用及功能。方法:通过UCSC数据库下载HCC的转录本数据和临床病例数据,提取eRNA及其预测的 相应靶基因表达矩阵,用Kaplan-Meier和Spearman相关性分析方法筛选HCC预后相关的eRNA和靶基因,并采用最小化绝对收 缩和选择算子回归分析及多因素 Cox 多元回归分析构建 HCC 预后风险评分模型。设计合成针对筛选所获关键 eRNA AP003469.2的小干扰RNA并转染肝癌 SMMC-7721 细胞,采用 RT-PCR方法验证敲减效率,qPCR 法检测 AP003469.2 靶基因 YWHAZ的表达水平,CCK-8法检测转染后SMMC-7721细胞的增殖情况。结果:筛选获得4个与预后相关基因,包括两个eRNA (AP003469.2 和 SPRY4-AS1)和 两 个 靶 基 因(PPARGC1A 和 SLC2A1)(P<0.05),其中 PPARGC1A 高表达提示预后较好, AP003469.2、SPRY4-AS1和SLC2A1基因高表达则提示预后较差。基于4个基因构建的预后风险评分模型,第1、3和5年的AUC 分别为0.730、0.699和0.679,提示模型具备良好的预测效能。在敲减AP003469.2后,SMMC-7721细胞中YWHAZ的表达无明显 改变,且对细胞的增殖无影响。结论:基于生物信息学分析共筛选出4个关键基因,其中eRNA AP003469.2是HCC预后预测效 能较高的标志物,其无促癌功能且对YWHAZ基因无调控作用。
    9  三阴性乳腺癌组织中PD-L1和CD8+ TIL的水平及其临床意义
    戴毅君,邱燕如,江振健,林建光,赵爱月,许天文
    2021, 28(9):920-925. DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.009
    [摘要](82) [HTML](0) [PDF 3.36 M](128)
    摘要:
    目的:探讨程序性死亡蛋白-配体 1(programmed death ligand-1,PD-L1)和肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL)在三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)组织中的水平及其临床意义。方法:收集2015年1月至 2019年1月福建医科大学附属第二医院手术切除的 61 例 TNBC 患者的癌及癌旁组织石蜡标本,用免疫组化法检测癌组织中 PD-L1表达和CD8+ TIL的水平,用卡方检测方法分析TNBC 组织中PD-L1 和 CD8+ TIL 水平与患者临床病理特征及预后的关 系。结果:PD-L1和CD8+TIL在TNBC组织中的阳性率分别为63.9%(39/61)和32.8%(20/61)。PD-L1表达与TNBC患者的肿瘤 大小、淋巴结转移、病理分期、复发与否有明显关联(均P<0.05),与患者的年龄、肿瘤分化程度、脉管侵犯以及Ki67表达水平无明 显关联(均P>0.05);CD8+ TIL水平与TNBC 患者的肿瘤大小、肿瘤分化程度、淋巴结转移、病理分期、复发与否有明显关联 (均P<0.05),与患者的年龄、脉管侵犯以及Ki67表达水平无明显关联(均P>0.05)。PD-L1和CD8+TIL水平与患者的无进展生存 期(PFS)及总生存期(OS)具有显著相关性(均P<0.05),PD-L1+ 或者缺乏CD8+ TIL与患者更差的PFS及OS相关(均P<0.05)。结 论:TNBC组织中存在较高水平的PD-L1和CD8+TIL,PD-L1阳性表达或缺乏CD8+TIL与肿瘤侵袭性增加相关,也与患者更差的 PFS及OS相关。
    10  lncARSR与恶性肿瘤相关性的研究进展
    迟源,刘兆玉
    2021, 28(9):926-932. DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.010
    [摘要](100) [HTML](0) [PDF 575.78 K](123)
    摘要:
    长链非编码RNA(lncRNA)ARSR(lncARSR)作为lncRNA家族中的成员之一,近年来受到医学界的广泛关注。随着 lncARSR相关基础及临床研究的逐渐深入,发现其不仅在多种生物学过程包括脂代谢中起重要的调控作用,同时在恶性肿瘤的 发生、发展及治疗过程的耐药性中均发挥类似癌基因的功能。研究发现,lncARSR在多种类型肿瘤患者的血清、组织及细胞中呈 高表达,而且通过调控靶基因进而促进肿瘤细胞增殖、侵袭及转移,抑制肿瘤细胞凋亡,增强肿瘤耐药性,与肿瘤的分期及预后密 切相关,为肿瘤的早期诊断及生物治疗提供了新的思路。综述中论述了lncARSR在结直肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾 细胞癌、肝细胞癌和骨肉瘤等恶性肿瘤中的作用及其机制的相关性研究进展。
    11  肿瘤浸润免疫细胞及其量化分析方法的研究进展
    刘芳远,冯学敏,苏秀兰
    2021, 28(9):933-941. DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.011
    [摘要](103) [HTML](0) [PDF 1.62 M](329)
    摘要:
    近年来,随着肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)和免疫治疗的研究不断深入,TME 中肿瘤浸润免疫细胞 (tumor infiltrating immune cell,TIC)已成为研究人员关注的热点。对TIC进行量化分析有助于了解免疫系统在人类恶性肿瘤中 的作用及其机制,并对肿瘤免疫治疗提供新的见解和帮助。在传统的肿瘤组织测序分析结果中,基因表达往往忽略了组织中的 细胞组成和类型,因此肿瘤组织中低丰度细胞的基因表达情况会被掩盖。随着分析算法的不断发展,越来越多的工具被开发应 用于分析肿瘤组织中免疫细胞的基因表达情况,实现对肿瘤组织中免疫细胞的成分进行计算和量化。
    12  新型冠状病毒肺炎疫情下的肿瘤免疫治疗的研究进展
    张建锋,孟泽松,王贵英
    2021, 28(9):942-946. DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.012
    [摘要](110) [HTML](0) [PDF 564.06 K](136)
    摘要:
    目前,新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情仍在世界范围内肆虐,其传染性强、病情进展迅 速,造成了重大的生命与财产损失,已成为国际上最受关注的严重突发公共卫生事件。恶性肿瘤患者由于免疫力低下成为 COVID-19的重点高危人群,其罹患COVID-19的风险高,感染后的重症和死亡的风险高、预后差。但是,目前抗肿瘤相关治疗尤 其是肿瘤免疫治疗与COVID-19的关系仍不明确。因此,了解COVID-19肿瘤患者的临床特征,阐明COVID-19感染与肿瘤免疫 学及免疫治疗的关系,制定COVID-19疫情下的肿瘤免疫治疗策略,已成为亟待解决的问题。
    13  甲状腺未分化癌生物治疗的研究进展
    管洋洋,姜隽
    2021, 28(9):947-952. DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.013
    [摘要](111) [HTML](0) [PDF 590.04 K](131)
    摘要:
    甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma,ATC)是一种高侵袭性、高致死性的甲状腺恶性肿瘤,其发生率低、生长 速度快,确诊时常常已经处在晚期和远处转移,确诊患者病死率达100%,中位生存期仅为3~6个月。因ATC的罕见性以及其恶 性程度高、侵袭性强,确诊ATC的患者常遵循个体化治疗原则,目前尚无标准化的治疗方案,因此多种方式联合生物治疗成为了 目前关注的重点,如基因靶向治疗。既往研究表明,完全切除可延长ATC 患者的生存期,而术后联合放疗可达到完全缓解和部分 缓解,目前放疗已被证实可控制局部疾病,提高生活质量,但个体差异较大,其预后受多种因素影响,如年龄较大、高白细胞、甲状 腺外侵犯、诊断时远处转移、不完全切除和放疗剂量等。

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    • 《中国肿瘤生物治疗杂志》
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    • 主办单位:中国免疫学会、中国抗癌学会
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