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期刊简介

主管单位:中国科学技术协会

主办单位:中国免疫学会、中国抗癌学会

主编:曹雪涛

刊期:月刊
文种:中文
ISSN 1007-385X
CN 31-1725/R

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韩露, 宋永平, 周健, 高全立, 朱兴虎, 房伯俊
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论文摘要(45)
摘要:
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专家论坛
免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应——新探索、新挑战
白日兰, 崔久嵬
2021, 28(5): 419-430.   doi: 10.3872/j.issn.1007-385x.2021.05.001
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摘要:
近年来,通过增强机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)在抗肿瘤治疗中的应用获得了显著的临床疗效。然而,多项证据表明,免疫治疗在激活免疫系统的同时可导致独特的免疫相关不良反应(immune-related adverse event,irAE),影响免疫治疗的疗效或需要中止治疗。近几年,随着 ICI治疗临床试验的广泛开展,irAE的发生情况、不良反应谱及其有效管理手段的开发越来越得到临床医生的关注。常见的irAE包括皮炎和甲状腺炎等,而不同种类ICI、不同治疗剂量或组合疗法,均可导致不同的irAE谱,同一ICI作用于不同肿瘤所致的不良反应谱亦有不同。目前认为,irAE的发生与机体自身免疫系统功能的改变相关,包括机体免疫系统过度激活、自身免疫耐受性的打破等,但其具体机制仍不十分清楚。结合近年来在ICI治疗中irAE相关分子机制和预测标志物的关键理论和认识方面取得的诸多新进展,对irAE的发生特点和分子机制进行总结,并就其预测性标志物开发、irAE管理原则改进和治疗新探索进行述评。
指南·共识
基因工程T细胞临床研究专家指导意见(2021)
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会
2021, 28(5): 431-434.   doi: 10.3872/j.issn.1007-385x.2021.05.002
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摘要:
目前,越来越多的基因工程T细胞临床研究在中国开展,但尚无适用于临床研究中供医生参考的指导意见。中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会针对基因工程T细胞临床研究的特点,从开展临床研究医生的角度,对患者的选择、细胞的采集与制备、细胞的储存与运输、围细胞输注期治疗及疗效评价等多方面,组织细胞治疗领域的多名专家,综合国内外研究最新进展并结合临床实践经验,经多次讨论和修改,最终形成《基因工程T细胞临床研究专家指导意见(2021)》(以下简称《本指导意见》)。本指导意见旨在为本领域的临床研究医生提供专业指导,保护临床研究中患者的安全并争取最大的获益。
基础研究
G蛋白偶联受体激酶3在口腔鳞状细胞癌细胞增殖、迁移和侵袭中的作用及其可能的机制
张晗, 罗清琼, 朱丽萍, 陈福祥
2021, 28(5): 435-442.   doi: 10.3872/j.issn.1007-385x.2021.05.003
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摘要:
  目的:  探讨沉默G蛋白偶联受体激酶3(G protein-coupled receptor kinase 3,GRK3)对口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其可能的机制。  方法:  利用Oncomine数据库分析GRK3在正常口腔组织及OSCC组织中的表达水平。用RNA干扰技术敲降GRK3在OSCC细胞WSU-HN6和CAL27中的表达,用qPCR法验证干扰效率后,采用CCK-8法和流式细胞术分别检测敲降GRK3对OSCC细胞增殖和凋亡的影响,Transwell小室法检测对OSCC细胞迁移、侵袭能力的影响,qPCR法检测对OSCC细胞周期、上皮间质转化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)和基质金属蛋白酶(matrix metallopeptidase,MMP)相关分子mRNA水平表达的影响,WB法检测EMT及MMP相关分子的蛋白表达水平变化。  结果:  OSCC组织中GRK3的表达水平显著高于正常口腔组织(P<0.01)。转染si-GRK3后,OSCC细胞中GRK3 mRNA表达水平均下调70%以上。敲降GRK3可显著抑制OSCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力(均P<0.01),对细胞凋亡无显著影响(P>0.05)。敲降GRK3表达后,OSCC细胞的G0/G1期比例显著增高(P<0.01),细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)、Cyclin D3、细胞周期蛋白依赖性激酶2(cyclin-dependent kinases 2,CDK2)和CDK4基因的mRNA表达降低(均P<0.05);EMT相关分子波形蛋白(Vimentin)、Zeb1和Slug表达降低,E-钙黏蛋白(E-cadherin)表达升高(均P<0.05);MMP3和MMP9表达降低(均P<0.05),MMP2和MMP7表达无明显变化(均P>0.05)。  结论:  GRK3可通过调节细胞周期促进OSCC细胞的增殖能力,并通过调控EMT和MMP增强细胞的迁移和侵袭能力。
通过CRISPR/Cas9技术抑制TFDP3基因对前列腺癌PC3细胞生物学功能的影响
李蕊, 杨柳, 李金洁, 刁艳君, 苏明权, 郝晓柯, 刘家云
2021, 28(5): 443-450.   doi: 10.3872/j.issn.1007-385x.2021.05.004
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摘要:
  目的:  通过CRISPR/Cas9技术构建前列腺癌PC3细胞TFDP3基因敲除的稳转株,探讨抑制TFDP3表达对PC3细胞周期、凋亡、迁移和侵袭能力的影响。  方法:  通过生物信息学筛选sgRNA,通过CRISPR/Cas9技术、构建抑制TFDP3基因表达的sgRNA-Cas9共转染慢病毒,感染PC3细胞后筛选获取稳转细胞株。通过流式细胞术对TFDP3基因敲除(knock-out,KO)实验组与空白对照组进行细胞周期和凋亡检测,并进一步通过划痕实验和Transwell实验进行细胞迁移和侵袭能力检测。  结果:  通过生物信息学筛选获得3条sgRNA,其中sgRNA2有明显的抑制前列腺癌细胞基因表达的功能;通过CRISPR/Cas9技术成功构建了基于CRISPR/Cas9介导的TFDP3低表达的PC3细胞稳转株。抑制TFDP3基因表达后,相比于对照组,KO组中G0/G1期细胞百分比增加、G2/M期细胞百分比下降(P<0.05或P<0.01),细胞凋亡率显著升高(P<0.05),细胞迁移率明显下降[24 h迁移率:(44.00±1.60)% vs (65.00±4.40)%,P<0.01],穿过聚碳酸酯膜的侵袭细胞数明显下降[(185.89±11.71)vs (248.33±11.95)个,P<0.01]。  结论:  通过CRISPR/Cas9技术抑制TFDP3基因表达后,PC3细胞发生周期阻滞、凋亡率也有所增加、迁移和侵袭能力显著减弱,提示TFDP3是一个前列腺癌促癌基因。
成纤维细胞生长因子13通过ROS/Caspase-3通路调控非小细胞肺癌A549细胞的凋亡
刘天宇, 唐铖铖, 冯光, 雷静静, 孙晨皓, 王令, 路宏朝
2021, 28(5): 451-459.   doi: 10.3872/j.issn.1007-385x.2021.05.005
论文摘要(16) HTML全文(10) 全文下载(2)
摘要:
  目的:  探讨成纤维细胞生长因子13(fibroblast growth factor 13,FGF13)对非小细胞肺癌A549细胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成和凋亡的影响及其调控机制。  方法:  WB法检测FGF13在人正常肺上皮细胞BEAS-2B和肺癌A549、H460细胞中的本底表达量。采用FGF13过表达载体转染BEAS-2B和A549细胞;设计两组靶向FGF13的shRNA序列,构建慢病毒干扰载体,包装病毒后侵染A549细胞,采用qPCR和WB法检测干扰效果,DCFH-DA探针结合荧光酶标仪分析敲减FGF13对A549细胞内ROS水平的影响,MitoSOX与WB法检测对线粒体ROS水平及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4,NOX4)蛋白表达量的影响,Annexin V-FITC-PI双染法检测对细胞凋亡和Caspase-3及Cleaved Caspase-3蛋白表达的影响。  结果:  与BEAS-2B细胞相比,FGF13蛋白在两种肺癌细胞中均高表达(均P<0.05)。成功构建FGF13过表达、低表达的A549细胞系。过表达FGF13后,BEAS-2B和A549细胞内ROS水平显著降低(P<0.05);敲减FGF13表达后,A549细胞内ROS水平显著升高(P<0.05);然而过表达及干扰FGF13对A549细胞内线粒体ROS水平无显著影响,但NOX4蛋白表达量显著下调(P<0.05)及显著上调(P<0.05)。FGF13干扰后A549细胞凋亡率显著升高(P<0.01),Caspase-3及Cleaved Caspase-3蛋白表达量显著上调(P<0.05)。  结论:  FGF13可能通过NOX家族途径调控ROS的生成,并通过ROS/Caspase-3通路调控A549细胞凋亡。
circ_0091579/miR-330-3p/RNF126轴影响结直肠癌LoVo细胞的增殖、侵袭和凋亡
杨兴广, 艾可为, 杨继武, 程伟, 赵鹏举
2021, 28(5): 460-468.   doi: 10.3872/j.issn.1007-385x.2021.05.006
论文摘要(33) HTML全文(18) 全文下载(1)
摘要:
  目的:  探讨环状RNA circ_0091579作为分子海绵吸附miR-330-3p介导环指蛋白126(ring finger protein 126,RNF126)对结直肠癌(colorectal cancer,CRC)细胞增殖、凋亡、侵袭的影响。  方法:  选取2019年2月至2020年5月在大理大学第一附属医院行手术治疗的60例CRC患者的癌组织和癌旁组织。构建circ_0091579、miR-330-3p的过表达或敲减的CRC LoVo细胞,qPCR检测CRC组织和细胞中circ_0091579、miR-330-3p和RNF126的表达;MTT、Transwell、流式细胞术分别检测细胞的增殖、侵袭、凋亡情况;生物信息学方法预测circ_0091579和miR-330-3p、miR-330-3p和RNF126的靶向关系并用双荧光素酶报告实验和RNA免疫沉淀实验验证。  结果:  CRC组织和多种细胞(HCT116、SW620、CW-2、LoVo细胞)中,circ_0091579和RNF126均高表达、miR-330-3p均低表达(均P<0.05)。敲减circ_0091579可以抑制LoVo细胞的增殖、侵袭而促进其凋亡(均P<0.05),但该影响在加入miR-330-3p-inhibitor后被逆转;过表达miR-330-3p使LoVo细胞增殖和侵袭能力减弱但凋亡程度加强(均P<0.05),该影响在加入RNF126后被抵消。circ_0091579、miR-330-3p和RNF126之间存在靶向作用关系。  结论:  circ_0091579通过miR-330-3p/RNF126轴促进LoVo细胞增殖、侵袭而抑制其凋亡。
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骨髓增生异常综合征去甲基化药物治疗的研究进展
王琳, 许小平
[摘要](2159) [PDF 236KB](37250)
摘要:
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)的发病机制涉及多阶段、多因素,基因改变与表观遗传修饰可能共同参与了这一过程。DNA甲基化是表观遗传学中一种最为重要的修饰,MDS患者常表现为总体DNA高甲基化。使用DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase,DNMT)抑制剂降低总体甲基化水平,在MDS患者中取得了富有成效的临床反应及血液学改善。DNMT抑制剂可分为两类:5-氮杂胞苷(5-azacytidine, 5-Aza-CdR)、地西他滨(5-Aza-2-deoxycytidine, decitabine)等核苷和核苷衍生物类抑制剂,它们可提高MDS患者的临床完全反应率、部分反应率及血液学改善,但缓解率、疗效尚不够令人满意;肼苯哒嗪等非核苷类抑制剂。非核苷类抑制剂与丙戊酸镁联合应用治疗MDS获得成功,为MDS去甲基化治疗药物的研究开启了一种新思路。
肿瘤免疫细胞治疗的现状及展望
郭振红, 曹雪涛
[摘要](2483) [PDF 441KB](17388)
摘要:
肿瘤免疫细胞治疗近年来因其疗效显著而备受瞩目。免疫细胞,包括T细胞、NK细胞和DC在抗肿瘤免疫应答以及肿瘤免疫治疗中发挥了重要作用。其中,嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰T细胞(CAR-T)技术和逆转肿瘤免疫抑制功能的CTLA-4和PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂疗法分别在血液肿瘤及黑素瘤等实体肿瘤治疗中取得了令人振奋的效果,如何进一步提高疗效、增加适应性肿瘤病种并控制其免疫相关的不良反应成为日后研究重点;NK 细胞也将利用CAR技术和免疫检查点抑制剂进一步增强其在肿瘤治疗中的作用;DC作为第一个被FDA批准的治疗性肿瘤疫苗,在证明其安全无毒副作用的基础上,如何提高疗效成为关注热点。本文结合近年来肿瘤免疫细胞治疗的进展及该领域中亟需解决的问题作一分析与展望。
前列腺癌内分泌治疗及其全程管理
师菲, 夏术阶
[摘要](695) [PDF 597KB](6559)
摘要:
前列腺癌已成为我国男性常见病之一,内分泌治疗在前列腺癌(尤其是晚期前列腺癌)治疗中举足轻重,但在临床应用中出现的一系列分歧并没有解决。如何相对统一认识,进行合理的前列腺癌内分泌治疗的全程管理,让患者获得最佳疗效显得尤为重要。本文依据国内外指南以及临床试验结果,对目前前列腺癌内分泌治疗的一系列问题,如治疗时机、治疗方案、患者选择、预后随访等作了详细总结及分析。
包载TIMP-1重组腺病毒微球的制备及其对肝癌细胞增殖的抑制
夏冬, 吴斌, 梁建群, 余少鸿, 徐亮
[摘要](2543) [PDF 664KB](6186)
摘要:
目的:制备携带人基质金属蛋白酶组织抑制因子1(tissue inhibitors of metalloproteinase1,TIMP1)的重组腺病毒乳酸聚乙烯醇(polyDLlactidepoly,PELA)微球,探讨其对HepG2肝癌细胞增殖的影响。方法:采用溶剂挥发法双乳液体系,以可降解的生物材料PELA包被携带TIMP1基因的重组腺病毒制成微球,测定其粒径、载病毒量、包封率及释放规律。重组腺病毒微球感染HepG2细胞,荧光显微镜观测感染效率,透射电镜观测超微结构,半定量RTPCR检测TIMP1 mRNA表达;MTT法检测HepG2细胞增殖。结果:成功构建包载TIMP1重组腺病毒的PELA微球,直径约1.965 μm,包封率为60%,载病毒率为10.5×108efu/mg,在120 h内释放病毒量接近60%,总的释放时间长于240 h。空白微球无毒性PELA病毒微球感染HepG2细胞后,细胞稳定表达TIMP1 mRNA;对HepG2细胞的增殖有明显抑制作用,抑制率表达47%。结论:包载TIMP1重组腺病毒的PELA微球可抑制肝癌HepG2细胞的增殖,为化学高分子载体运载基因治疗肝癌提供了实验依据。
PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及其临床应用
王月华, 胡志远
[摘要](1435) [PDF 567KB](5813)
摘要:
程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1, PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体,与程序性死亡受体配体-1 (programmed death receptor ligand-1, PD-L1)相互作用,可抑制T细胞增殖、活化。在正常机体中,PD-1/PD-L1信号通路对维持机体的免疫耐受具有重要作用;而在肿瘤发生时,PD-1/PD-L1信号通路能抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生。本文从PD-1/PD-L1的发现及其结构、信号通路的作用机制、PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中的应用等方面进行综述。
靶向抗肿瘤单克隆抗体药物应用的现状和展望
张敏, 李佳, 俞德超
[摘要](1234) [PDF 849KB](5454)
摘要:
随着对抑制肿瘤信号通路、抑制肿瘤生长相关血管生成通路以及活化免疫系统发挥抗肿瘤作用等靶向抗肿瘤方法研究的不断进展,抗肿瘤抗体药物已经成为肿瘤领域不可或缺的治疗手段。临床批准的靶向抗肿瘤抗体药物主要包括分子靶向单克隆抗体(单抗)药物、抗体偶联药物、双特异性抗体药物以及靶向免疫检验点药物。近年来,肿瘤免疫治疗越发火热,上述具有免疫调节作用的抗体药物,或能增加肿瘤抗原性,或能促进肿瘤T细胞浸润,已经取得了巨大的临床收益;单抗药物的联用是未来的一大发展重点,无论是与肿瘤免疫疗法联用、与分子靶向抗体药物联用、与放化疗和小分子抑制剂药物甚至手术的联用,都将进一步提高抗体类药物在抗肿瘤治疗中的实用价值。
嵌合抗原受体修饰T细胞免疫治疗肿瘤的研究进展
秦方园, 陈雅宁, 韩双印
[摘要](3794) [PDF 266KB](5274)
摘要:
以嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰T细胞为基础的肿瘤过继细胞免疫治疗近年来取得了很大的进步,它赋予T细胞靶向杀伤活性,并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受状态。CAR以单链抗体-共刺激分子-免疫受体酪氨酸活化基序的嵌合模式修饰T细胞显示出良好的抗肿瘤作用,Ⅰ/Ⅱ期临床试验在白血病、淋巴瘤等恶性肿瘤中取得了令人鼓舞的治疗效果;CAR修饰T细胞临床治疗也带来了挑战,比如脱靶效应、细胞因子风暴、移植物抗宿主病样损伤等。研究者正在通过安装人工基因调控系统、优化共刺激分子、筛选最佳治疗潜质的T细胞亚群来提高CAR修饰T细胞的有效性和安全性,相信随着研究的不段深入,基于CAR的免疫治疗新策略会给肿瘤患者带来新的希望。
从肿瘤微环境角度解析肿瘤免疫治疗的现状与未来
於宇, 崔久嵬
[摘要](1444) [PDF 708KB](4782)
摘要:
以程序性死亡因子1(programmed death 1, PD-1)为代表的免疫检查点研究将肿瘤免疫治疗推向新的高度,其表明操纵免疫负性调控途径可以创建有效的免疫治疗方法,同时也提示肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥重要作用。因此,剖析免疫应答与肿瘤微环境之间的相互作用机制,将有助于提供新的免疫治疗方案,并为个体化精准医疗奠定基础。本文从肿瘤微环境如何影响免疫应答的角度,总结肿瘤免疫治疗的研究进展,以期为肿瘤免疫治疗提出新的治疗策略
肿瘤免疫治疗和化疗的协同效应及其作用机制
刘洋, 曹雪涛
[摘要](2506) [PDF 247KB](4592)
摘要:
近年来肿瘤治疗领域受到关注的热点之一是免疫治疗与化疗的联合应用,大量基础与临床的研究结果表明,恰当的免疫化疗(chemoimmunotherapy) 能够取得较单一疗法更优的抗肿瘤效果,超越了以往认为化疗对免疫系统具有抑制作用、免疫治疗与化疗难以一起应用的传统观念。免疫化疗具有协同抗肿瘤效果的机制是多方面的,化疗可通过增强肿瘤细胞免疫原性、去除免疫抑制以及调节免疫应答反应等方式增强免疫治疗效果;另外,免疫治疗能够逆转肿瘤细胞的化疗耐药性,从而提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性并降低化疗的毒性作用等。目前,肿瘤免疫治疗与化疗协同作用的机制尚未完全清楚,相信通过其相关机制的不断阐明,将进一步提高免疫化疗的抗肿瘤效果并推动其临床应用。